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| 托吡酯片 |
商品名：妥泰
英文名：Topiramate Tablets
(性状)
妥泰(托毗酯)为口服片剂，有三种规格，分别含有托吡酯25、50、100毫克。托吡酯为白色晶体粉末，有苦味。托吡酯极易溶于氢氧化钠或磷酸钠等pH值为9—10的碱性溶液中，易溶于丙酮、氯仿、二甲亚砜和乙醇，在水中的溶解度为9.8mg／ml，其饱和溶液的pH值为6.3。妥泰为带有压纹的圆形包衣片，有下述不同的规格和颜色：
25mg：白色，一面刻有“TOP”，另一面刻有“25”；
50mg：淡黄色，一面刻有“TOP”，另一面刻有“50”；
100mg：黄色，一面刻有“TOP'’，另一面刻有“100”。
(药理毒理)
药效学特性
托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，在培养的神经元中进行的电生理和生化研究得出与其抗癫痫作用有关的托吡酯的三个特性。由神经元持续去极化所反复激发的动作电位被托吡酯以时间依赖模式阻断，表明托吡酯可阻断状态依赖的钠通道，托吡酯可提高γ—氨基丁酸(GABA)激活GABAA受体的频率，从而加强GABA诱导氯离子内流的能力，表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用。
由于托吡酯的抗癫痫特性与苯丙二氮草明显不同，它可能是调节苯丙二氮焯不敏感的GABA^受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸(谷氨酸)的Kainate／AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸)亚型，但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在1uM，200uM范围内与浓度相关，1uM至10uM为产生最小作用的浓度范围。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要特性。
对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明：托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示加合抗惊厥作用。在控制较好的加用治疗中，未观察到托吡酯谷浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到人体对托吡酯产生耐受性的现象。
毒理学特性
在小鼠、大鼠、犬和家兔中对托吡酯进行的急性和慢性研究表明托吡酯可被很好耐受。仅在啮齿类动物中观察到胃上皮细胞增生，并且停药9周后大鼠的胃上皮细胞增生可恢复。仅在小鼠中观察到膀胱的平滑肌瘤(口服剂量增至300mg/kg，服用21个月时)，并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生，故认为无临床相关性。在对大鼠的致癌性研究中亦未观察到此类变化(口服托吡酯剂量增至120mg／kg／日，24个月)。在这些研究中所观察到的托吡酯的其它毒理和病理学作用可能与其较弱的药物代谢酶诱导作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有关。
尽管在剂量较低时(8mg／kg／日)即可观察到托吡酯对大鼠母系和父系的毒性，但当剂量加至100mg／kg／日时仍未观察到对雄性或雌性大鼠的生殖毒性。
与其它抗癫痫药物一样，托毗酯对小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg／kg／日剂量的托吡酯可致胎仔重 量和骨骼骨化减少，并出现母鼠毒性。所有药物组(20、100和500mg／kg／日)发生胎仔畸形的数目均增加，对于所发生的所有畸形或特殊的畸形均未观察到显著性差异或量效关系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，剂量低至20mg／kg／日时即可观察到与剂量相关的母鼠和胚胎／胎仔毒性(胎仔体重和／或骨骼骨化减少)，在400mg／kg／日以上剂量时可观察到致畸作用(肢体和足趾缺损)。在家兔中，剂量降至10mg／kg／日时即可观察到与剂量相关的母体毒性，降至35mg／kg／日时可观察到胚胎／胎仔毒性(致死率提高)，在120mg／kg／日时可观察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。在大鼠和家兔中观察到的致畸作用与碳酸酐酶抑制剂所产生的作用相似，与人体的畸形无关。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg／日时对仔鼠的影响表现为出生时体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。在一组体内、外致突变研究中未观察到托吡酯的潜在基因毒性。
(药代动力学)
托吡酯可迅速、完全地被吸收。健康受试者口服托吡酯100mg后可在2—3小时(Tmax)后达到平均血浆峰值浓度(Cmax)，为1.5ug／ml。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服100mg 14C—托吡酯的平均吸收程度为81％。食物对托吡酯生物利用度的影响无临床意义。一般来说，有13—17％的托吡酯与血浆蛋白结合。红细胞上托毗酯结合位点的容量较低，血浆浓度在41ug／ml以上时即可使其饱和。分布容积与剂量成反比。单次给药剂量在100—1200mg范围内，其平均表观分布容积为0，80-0.55L／kg。所观察到的性别对分布容积的影响为女性的分布容积约为男性的50％。这与女性病人体脂含量百分比比男性高有关，无临床意义。在健康志愿者中托吡酯不被广泛地代谢(约等于20％)。在与有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药物合用时，50％的托吡酯被代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性、鉴别得出6种经羟基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予14C—托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到3％。对保留了托吡酯大部分结构的其中2种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。
在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除(至少为剂量的81％)。约有66％的14C—托吡酯在4天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯50mg，每日两次，和口服1OOmg，每日两次，其平均肾脏清除率分别约为18ml／分和17ml/分。在大鼠研究中显示，肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时，托吡酯的肾脏清除率显著提高。总体来说，口服后，人体血浆清除率约为20—30ml/分。
托吡酯血浆浓度在受试者间的差异很小，因此可预测其药物动力学。健康志愿者单次口服托吡酯100-400mg时，呈现线性药物动力学特性，血浆清除率保持恒定，药—时曲线下面积随剂量成比例增加。肾功能正常的患者可在4—8天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯100mg，每日两次，其平均Cmax为6.76ug／ml。口服托吡酯50mg和100mg，每日两次后，其平均血浆清除半衰期约为21小时。口服托吡酯100—400mg，每日两次，同时服用苯妥英或卡马西平，则托吡酯血浆浓度随剂量增加而相应增高。
对于肾功能不全的患者(CLCR≤60ml／min)，托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。结果表明与肾功能正常的患者相比，肾功能不全的患者在给予托吡酯后的血浆药物浓度会更高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率下降。
(适应症)
妥泰用于伴有或不伴有继发性全身发作的部分性癫痫发作的加用治疗。
(用法用量)
推荐从低剂量开始治疗，逐渐加至有效剂量。剂量调整应从每晚口服50mg开始，服用1周。随后，每周增加剂量50mg—100mg，分两次服用。剂量应根据临床疗效进行调整。有些患者可能每日服用一次即可达到疗效。
在加用治疗的临床试验中，200mg是产生疗效的最低剂量，也是研究中设置的最低剂量。因此认为这一剂量是最小有效剂量。通常的日剂量为200—400mg／日，分两次服用。个别患者口服剂量高达1600mg／日。
请勿将片剂打碎。服用妥泰时不受进食影响。
应用妥泰治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度即可达到妥泰的最佳疗效。在应用苯妥英治疗同时加用妥泰治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英的剂量，以达到最佳临床疗效。在妥泰治疗时加用或停用苯妥英和卡马西平治疗时，可能需要调整妥泰的剂量。
上述推荐的剂量适用于所有成人包括老年人和无肾脏疾患的患者(见注意事项)。
由于血液透析可清除血浆中的妥泰，因此在进行血液透析期间应将妥泰的日剂量补充至原日剂量的1．5倍。补充剂量应在进行血液透析的开始和结束时分次服用。根据所使用的透析设备的特点，补充剂量可能有所差异。
(不良反应)
根据约1800名受试者和患者应用妥泰的经验总结出本品在安全性方面的特性。依据标准WHO—ART词典对报道的不良反应进行了分类。由于妥泰通常与其它抗癫痫药合用，因此不可能确定是哪种药物或是哪几种药物与不良反应有关。然而，在快速调整剂量的安慰剂对照试验中，最常见的不良反应主要为与中枢神经系统相关的症状，包括：共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常。不常见的不良反应包括焦虑、遗忘、食欲不振、失语、抑郁、复视、情绪不稳、恶心、眼球震颤、言语表达障碍、味觉倒错、视觉异常和体重减轻。
罕见肾结石的报道。有个例血栓栓塞的报道，其与药物间的相关性不明确。
(禁忌)
已知对本品过敏者禁用。
(注意事项)
包括妥泰在内的抗癫痫药物应逐渐停药以使发作频率增高的可能性减至最低。在临床试验中，每周减量100mg／日。某些病人在无并发症的情况下停药过程可加速。
原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除。肾脏清除的能力与肾脏的功能有关，而与年龄无关。伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需10—15天，而肾功能正常的患者只需4—8天。
由于已知有肾脏损害的患者，在每个剂量下达到稳态血浆浓度的时间有所延长，与所有患者一样，其剂量调整应依据临床疗效进行(如对发作的控制，副作用的发生)。
某些患者，尤其是伴有潜在肾病因素的患者可能有增加肾结石形成的危险，建议大量饮水以降低肾结石形成的危险。肾结石的危险因素包括先前已有肾结石形成以及具有肾结石和高钙尿的家族史。在托吡酯治疗期间，无一危险因素被证明可确实导致肾结石形成。此外，患者所服用的其它与肾结石有关的药物可能也会增加危险因素。
与所有抗癫痫药物一样，妥泰作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状。这些不良反应不论是轻度或是中度，对驾驶汽车或操纵机器的患者都有潜在危险，患者在获得用药经验之前的危险更大。
(孕妇及哺乳期妇女用药）
与其它抗癫痫药物相同，托吡酯在小鼠、大鼠和家兔中具有致畸性。在大鼠中，托吡酯可通过胎盘屏障。未在妊娠妇女中进行妥泰的研究。然而，只有在潜在利益超过对胎儿的可能的危险性时才可在妊娠期应用妥泰。
托吡酯可自哺乳大鼠的乳汁中排出。尚不明确托吡酯是否可经人体乳汁排出。由于许多药物可经人体乳汁排泄，因此应在充分考虑药物对处于哺乳期的患者的重要性后决定是停止哺乳还是停止用药。
(儿童用药)
在12岁及12岁以下的儿童中应用妥泰的经验较少。
(老年患者用药)
老年患者用药同成人。
(药物相互作用)
妥泰对其它抗癫痫药物的作用：
当妥泰与其它抗癫痫药物(苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、扑痫酮）加用治疗时，除在极少数病人中发现托吡其它药物的稳态血浆浓度无影响。这可能是由于一种特殊酶的多晶型异构体(CPY2Cmeph)的抑制作用。因此，对任何服用苯妥英并出现毒性临床体征或症状的患者均应监测其血浆苯妥英浓度。
其它抗癫痫药物对妥泰的影响：
苯妥英和卡马西平可降低妥泰的血浆浓度。在托吡酯治疗时加用或停用苯妥英或卡马西平时可能需要调整妥泰的剂量。这应以临床疗效为依据来进行调整。加用或停用丙戊酸对妥泰血浆浓度的影响无临床意义，因此不需调整妥泰剂量。
这些相互作用的结果综述见下表：
| 加用抗癫痫药物 |
抗癫痫药物浓度 |
妥泰浓度 |
| 苯妥英 |
** |
+ |
| 卡马西平 |
- |
+ |
| 丙戊酸 |
- |
- |
| 苯巴比妥 |
- |
NS |
| 扑痫酮 |
- |
NS |
—：对血浆浓度无影响
**：个别患者血浆浓度增加
十：血浆浓度下降
NS：未进行研究
(药物过量)
妥泰急性过量时，若为刚刚摄入，则应立即采用胃管胃排空或诱发呕吐胃排空法。在体外，活性炭不吸附托吡酯，因此过量时不宜用此法。适当时应用支持疗法。血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。然而急性过量时，即使在体内剂量超过20克时，亦不需要进行血液透析。
(规格)
25mg／片，60片/盒
50mg／片，60片/盒
100mg／片，60片/盒
特殊封盖的不透明容器包装。
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